Text Box: Chen group 
陈以昀课题组
Text Box: State Key Laboratory of Bioorganic and Natural Products Chemistry
Shanghai Institute of Organic Chemistry, Chinese Academy of Sciences
中国科学院上海有机化学研究所生命有机化学国家重点实验室

research

陈以昀课题组主要发展新的生物相容的可见光化学方法用于分子科学及生命科学的研究。课题组主要的研究内容包括新型可见光反应发现及新型可见光化学生物学工具发展,研究目标为通过光引发的生物相容反应(稳定的反应物及快速的反应动力学,多样化的成键断键反应类型,高时空分辨率的外源调控)实现光调控生物分子功能。

我们设计新反应模式的可见光化学反应来实现新型化学反应性与生物相容性的探索(图1)。光催化剂或者光敏剂可以被可见光甚至近红外光激发,从而与底物分子发生电子转移或者能量转移进而发生化学反应;或者不同电子性质的底物分子对可以生成电子给受体复合物,从而吸收可见光进而发生电子转移及化学反应。相比于直接光激发的高能量激发态化学或者自由基化学,通过光催化机理或电子给受体复合物可以在温和条件下通过产生稳定的自由基阴离子或阳离子发生可控的化学反应,并且不需要可见光敏感的底物。

1 生物相容可见光化学的研究策略

 

1.可见光化学是新反应性源泉

1.1 环状三价碘试剂的可见光新反应性:

非环状三价碘试剂如醋酸碘苯(PhI(OAc)2)是有机合成中常用的强氧化剂,而相应的环状三价碘试剂一直被认为化学惰性。我们首次报道了环状三价碘试剂Hydroxylbenziodoxoles(我们命名为BI-OH)具有独特的可见光化学反应新性质,是极其温和的激发态光催化剂的氧化剂,甚至可以与生物大分子相容(J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 2280.)( 2)。我们进一步发现环状三价碘试剂BI具有类过渡金属的性质BI可以活化烯基羧酸作为自由基受体(Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 1881.),或者活化酮酸作为自由基给体 (Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 7872.)。除了对羧酸的活化,我们发现了环状三价碘试剂BI可以活化醇而实现可见光条件下的醇氧化产生烷氧自由基(J. Am. Chem. Soc. 2016, 128, 1514),并发现含有吸电子基团的BI试剂具有更强的醇活化性质,从而可以活化高氧化电势的醇 (Angew. Chem., Int. Ed. 2017, 56, 2478.)。

 

2 陈以昀课题组在环状三价碘试剂的可见光新反应性的研究成果

1.2 烷氧自由基的可见光新反应性:

烷氧自由基具有惰性碳氢键及碳碳键活化的优秀反应性质,然而传统产生烷氧自由基需要高温强氧化剂紫外光等条件,无法实现温和条件下高化学选择性的化学转化,其他课题组之前可见光条件下产生烷氧自由基的尝试均未获得成功。我们在2015年首次报道了烷氧自由基在可见光及汉斯酯的温和条件下产生,实现了高选择性的碳氢键断裂炔基化及烯基化反应(图3)(Angew. Chem., Int. Ed. 2016, 55, 1872.)2016年初我们通过环状高价碘试剂BI对醇的活化,首次实现了可见光条件下从醇氧化产生烷氧自由基,进一步发生高选择性的碳碳键β断裂炔基化和烯基化反应(J. Am. Chem. Soc. 2016, 128, 1514.)。烷氧自由基在传统条件下主要展现了1,5-HATC(sp3)-C(sp3)键断裂的反应,我们发现可见光条件下烷氧自由基具有更多的反应性质:通过发展电子性质不同的BI试剂可以实现C-X键的断裂官能化反应,包括CO-C(sp3)键(Angew. Chem., Int. Ed. 2017, 56, 2478.)及P-C(sp3)键(Chem., Eur. J. 2018, 24, 3174.);通过电子给受体复合物的形成可以实现无光敏剂的烷氧自由基可见光条件下生成(Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 12619.);并首次通过计算与实验方法验证了烷氧自由基的1,2-HAT反应性质iScience, 2020, 23, 100755.)。

3 陈以昀课题组在烷氧自由基的可见光新反应性的研究成果

1.3 基于电子给受体复合物的可见光新反应性:

电子给受体复合物的形成使无金属无光催化剂的可见光反应成为可能,然而由于电子性质匹配的需要,只有非常有限的电子给受体复合物底物分子对被报道。我们借鉴自然中还原型辅酶Ⅰ(NADH)与电子给体形成电子给受体复合物的概念,首次发现NADH类似物汉斯酯可以与N-烷氧酞酰亚胺或者与N-羧酸酞酰亚胺形成电子给受体复合物(图4)。该复合物被一系列光谱与机理实验证实,作为关键中间体吸收光谱红移从而在可见光波段吸收并具有反应性,进而可以生成烷氧自由基或者羧酸自由基(Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 12619.Org. Lett. 2018, 20, 3296.)。我们之后发现酮酸与烷基硼酸也可以形成全新的分子复合物,促使酮酸硼酸复合物具有可见光吸收,进而发生可见光促进的无需额外试剂的硼酸酮酸加成反应(J. Am. Chem. Soc., 2019, 141, 11, 16237)。

  4 陈以昀课题组在基于电子给受体复合物的可见光新反应性的研究成果

 

2. 可见光化学的生物相容性探索

2.1 可见光化学的体外生物大分子相容性:

1999年美国Kodadek团队首次发展了可见光催化的蛋白质氧化偶联反应,然而强氧化剂过硫酸钾的使用及150瓦氙灯的强光照限制了其反应普适性及广泛使用,之后仅有2011年美国Liu团队报道了CFL灯引发的生物相容叠氮还原反应。近年来高效LED灯的发展提供了可见光催化氧化还原反应用于生物相容反应的广阔前景, 我们在2014年首次报道了基于环状三价碘试剂(BI)的可见光氧化体系,可以与生物大分子相容J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 2280.)(图5)。我们随即在2015年报道了基于抗坏血酸的可见光还原成键反应体系,也可以与生物大分子相容Chem. Comm. 2015, 51, 5275.)。 ChemPhotoChem在“Meet the board”栏目以“Illuminating biology with visible-light-induced biocompatible reactions”为题介绍了课题组生物相容可见光化学的工作,并对该领域进行了展望。

5 陈以昀课题组在可见光化学的体外生物大分子相容性的研究成果

 

2.2 可见光化学用于生物活性小分子的释放:

硼酸与酮酸能在中性水溶液中稳定存在,其较小的体积有利于生物分子的研究。我们发展了脱硼脱羧烯基化反应在室温中性水溶液中进行,对于完全水溶性的硼酸底物可以进行生物活性小分子的定时光释放(Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 1881.)(图6)。我们还发现硼酸在有机荧光分子荧光素或罗丹明衍生物催化下在中性水溶液中可以进行脱硼羟基化反应(Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 561.)。酮酸可以在室温中性水溶液中甚至细胞裂解液中生成炔酮、炔酯及炔酰胺。该反应可以原位低浓度通过酮酸光释放代谢型谷氨酸受体mGlu5的抑制剂,其定点定时的可见光控释放具有治疗周围神经与中枢神经系统疾病的潜力(Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 7872.)。我们还运用电子给受体复合物的概念,发展了无需光催化剂的羰基加成反应合成乳酸类化合物包括抗副交感神经药物奥昔布宁、胃长宁等。该无需额外试剂的硼酸酮酸偶联反应可以在中性水溶液中进行,具有生物偶联反应的潜质(J. Am. Chem. Soc., 2019, 141, 11, 16237.)。

6 陈以昀课题组在可见光化学用于生物活性小分子的光释放的研究成果

 

2.3 可见光化学的细胞相容性研究:

基于在生物大分子相容可见光反应的长期研究积累及经验,我们在2018年首次报道了在活细胞内将有机荧光分子荧光素或罗丹明衍生物作为生物相容的光催化剂,利用氧气及抗氧化剂通过光催化氧化还原反应产生过氧化氢,进而进行脱硼羟基化反应去笼释放生物活性分子(Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 561.)。 与上海交通大学医学院的徐天乐课题组合作,我们通过光释放巴氯芬药物分子,有效调控了小鼠脑片神经元细胞的GABAB受体功能,进而对神经元膜电位进行了高时空分辨率的光调控。使用线粒体定位罗丹明衍生物染料作为具有定位效应的光催化剂,我们借助过氧化氢在细胞内的有限自由扩散实现了亚细胞定位的选择性小分子可见光去笼。

7 陈以昀课题组在可见光化学的细胞相容性的研究成果